Nature | 刘传聚课题组揭示靶向Nav1.7 钠离子通道可以同时减缓骨关节退化和减轻关节疼痛

骨关节炎（OA）是一种影响大约世界15%人口的最常见的关节疾病，长期以来一直是一项难以有效治疗的挑战。直到现在，尚无有效的治疗方法能够同时防止关节退化并减轻与OA相关的疼痛。

2024年1月3日，耶鲁大学医学院刘传聚课题组在Nature杂志发表了题为 Nav1.7 as chondrocyte regulator and therapeutic target for osteoarthritis 的研究论文，标志着对OA治疗领域的重大进展。过去，科学家们认为钠离子通道主要存在于“可兴奋”细胞中，如神经细胞、肌肉细胞和心脏细胞，而钠离子通道在非可兴奋细胞中的作用一直是个谜。然而，在这项研究中，课题组揭示了通常认为只在外周神经元，像脊髓背根神经节（DGR）中存在的Nav1.7在非可兴奋性的软骨细胞中存在且有电生理功能。尽管Nav1.7在软骨细胞中的数量很少，Nav1.7对软骨细胞生物学发挥重要的调控作用。在小鼠软骨细胞中遗传删除Nav1.7会显著减轻两种OA模型中的关节退化和相关疼痛。与此同时，阻断Nav1.7的药物，包括目前用于治疗癫痫和三叉神经痛的卡马西平（CBZ），在小鼠OA模型中显示出对关节的显著保护作用。这一突破性发现为开发能够减缓或预防OA进展的疗法提供了新的思路。

首先，作者发现Nav1.7 在骨关节炎病人的软骨组织中表达上升，同时，证明人OA软骨细胞表达功能性Nav1.7，密度为0.1-0.15通道/µm2和350-525通道/细胞。

通过特异性在软骨细胞和DRG神经元敲除Nav1.7，并分别在这些Nav1.7敲除的小鼠上建立手术诱导或化学诱导的OA模型，作者揭示DRG神经元表达的Nav1.7参与了OA相关疼痛，而软骨细胞表达的Nav1.7调控了软骨的结构，OA的进展和OA相关的疼痛行为。用选择性（PF-04856264）或临床使用的泛Nav阻滞剂（CBZ）阻断Nav1.7明显改善了关节结构性损伤的进展，并减轻了OA相关的疼痛行为。通过对机制的探讨，作者发现Nav1.7阻滞剂通过钠钙交换通道NCX1调节软骨细胞内Ca²⁺信号，进而调控软骨细胞的分泌，从而影响了软骨细胞的生物学和OA的进展。

研究人员认为，这一发现对于理解钠离子通道在非可兴奋组织中的作用提供了新的视角。钠离子通道在神经冲动产生中的作用已被详细了解，并且在多种“可兴奋”组织（如神经、肌肉和心脏）的治疗靶点中发挥着重要作用。然而，在非可兴奋组织中的钠离子通道的作用远不如“可兴奋”组织被充分认识，而这项研究则突显了少量钠离子通道在调控非可兴奋细胞：软骨细胞中的关键作用。对于OA治疗而言，这意味着我们可能有望通过针对Nav1.7通道的治疗策略，开启一种新的、更有效的治疗途径。Nav1.7作为一种软骨细胞表达的OA相关离子通道揭示了一种既能够改变疾病进展又能够提供非阿片类疼痛缓解治疗的“一石二鸟”靶点。

研究的第一作者傅文宇表示：“发现Nav1.7在OA中控制软骨细胞行为，对软骨稳态产生强烈影响，为疾病治疗开辟了新途径。” 她指出，Nav1.7在与OA相关的软骨细胞中的发现揭示了一种有前景且以前未经探索的方法，有助于开发目前尚不存在的能够减缓或预防OA关节退化的疾病修饰治疗 (disease-modifying therapy)。

合作者Stephen G. Waxman实验室长期从事钠离子通道的研究, 是钠离子通道研究领域的权威。Waxman教授表示：“自1952年发现以来，钠离子通道一直是生物电的核心。我们已经深入了解它们在神经脉冲产生中的作用，并且它们已经成为多种‘可兴奋’组织（如神经、肌肉和心脏）疾病治疗的靶点。然而，正如我们在上世纪90年代所展示的，较少数量的钠通道在非可兴奋组织中的存在远没有得到充分认识。这项研究为我们提供了一个窥视极少数量的钠离子通道如何调节非可兴奋细胞行为的窗口。”

刘传聚教授补充说：“发现先前未知的钠离子通道在调节OA软骨细胞功能方面的重要作用，为新的治疗方法，以阻止或减缓OA的进展，提供了令人兴奋的可能性。下一步将是评估旨在阻断Nav1.7通道的新治疗策略，或者通过基因治疗方法抑制这些通道的表达或功能。”

耶鲁大学医学院傅文宇博士为本文第一作者，刘传聚教授和Stephen G Waxman教授为本文的通讯作者。

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